Hati Berlemak (Fatty Liver )

 

Diagnosis NAFLD dan NASH

Pada ketidakhadiran dari tanda-tanda spesifik klinis atau biokimia apa saja, NASH tetap suatu diagnosis yang dibuat sesudah meniadakan penyebab-penyebab lainnya dari fatty liver dan penyebab-penyebab lainnya dari enzim-enzim hati yang meningkat.
Abnormalitas biokimia yang paling sering didalam darah pada NASH adalah menetap, transaminase yang meningkat sedikit atau sedang (ALT dan AST). Transaminase adalah enzim-enzim hati yang paling sering meningkat pada tipe-tipe bervariasi dari hepatitis. (Ingat bahwa hepatitis merujuk pada peradangan hati.) Pada NASH, tingkatan-tingkatan mereka cenderung berfluktuasi dari bulan ke bulan, dan seringkali ALT lebih besar dari AST. Ini berbeda dari penyakit hati alkoholik/alcoholic liver disease (ALD), dimana AST umumnya lebih besar dari ALT. Tentu saja, penemuan secara kebetulan ini sering menjurus ke pertimbangan awal dari diagnosis NAFLD atau NASH. Sayangnya, bagaimanapun, tidak ada tes biokimia atau prosedur imaging dapat membedakan simple fatty liver dari NASH.
Kebanyakan tes-tes darah hati lainnya (seperti, bilirubin dan alkaline phosphatase) umumnya normal pada pasien-pasien dengan NASH. Gammaglutamyltranspeptidase (GGTP), bagaimanapun, secara khas meningkat sedang. Serum ferritin (suatu protein terlibat dalam penyimpanan zat besi dan peradangan) dapat meningkat secara signifikan, namun saturasi transferrin (transferrin saturation) umumnya adalah normal. Studi-studi zat besi ini menyarankan kehadiran dari hanya sedikit (mild), jika memeang ada, endapan dari zat besi didalam hati(iron overload).
Tes-tes biokimia abnormal berhubungan dengan resistensi insulin termasuk peningkatan total kolesterol, low-density lipoprotein (LDL, yang disebut kolesterol jahat), triglycerides, dan gula darah dan berkurangnya high-density lipoprotein (HDL, kolesterol baik). Diagnosis dari NAFLD dan NASH dapat dipertimbangkan sesudah mengeluarkan penyebab-penyebab lain dari peningkatan ringan dari transaminase, seperti penyakit hati alkoholik, hepatitis yang disebabkan obat-obatan (drug-induced hepatitis), HBV atau HCV kronis, hepatitis autoimmune, hemochromatosis genetik, defisiensi alpha-1-antitrypsin, dan penyakit Wilson.
Obat-obatan yang dapat memajukan fatty liver (secondary NAFLD) dan bahkan ciri-ciri dari NASH termasuk prednisone, amiodarone (Cordarone), tamoxifen (Nolvadex), methotrexate (Rheumatrex, Trexall), dan nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS). Suatu situasi diagnostik yang sulit dapat dijumpai pada pasien-pasien yang meminum obat-obat yang menurunkan kolesterol dari tipe statin. Penyebab kesulitan ini adalah bahwa statin seringkali meningkatkan transaminase tanpa memproduksi luka hati signifakan apa saja. Dalam situasi ini, NAFLD dapat dicurigai jika ALT tetap meningkat lama setelah pemberhentian obat-obatan. Bagaimanapun, jika obat statin yang bertanggung jawab, ALT akan kembali ke normal segera setelah pemberhentian obat. Idealnya, sebelum memulai terapi statin, enzim-enzim hati harus ditentukan dahulu, terutama pada pasien-pasien dengan risiko tinggi untuk NAFLD.
Suatu USG hati yang berkwalitas baik sangat peka (mendeteksi semua fatty livers) dan spesifik (mendeteksi hanya fatty livers) dalam mendiagnosis fatty liver. Penemuan ultrasound klasik pada suatu fatty liver adalah suatu hyperechoic (bright) liver. Ultrasound, bagaimanapun, memerlukan seorang operator yang trampil dan kepekaannya berkurang dengan lemak perut yang meningkat. Computerized tomography (CT) scan melaksanakan dengan baik dalam mendeteksi fatty liver dan bahkan dapat mengukur derajat infiltrasi dari lemak. Teknik ini, bagaimanapun, terhambat oleh segala endapan zat besi di hati yang dapat dihubungkan dengan NAFLD. Magnetic resonance imaging (MRI) adalah secara keseluruhan pemeriksaan imaging yang terbaik untuk fatty liver, namun juga tetap yang paling mahal. Meskipun demikian, tidak ada prosedur imaging berdiri sendiri yang dapat menegakkan diagnose dari NASH.
Jadi, suatu diagnose dugaan dari NAFLD dapat dibuat berdasarkan individu pada kriteria-kriteria sebagai berikut.

• Tanda-tanda klinis dan/atau biokimia dari resistensi insulin
• Peningkatan ALT kronis (berdurasi lama)
• Tanda-tanda dari fatty liver pada ultrasound
• Pengeluaran dari penyebab-penyebab lainnya dari peningkatan ALT dan fatty liver

Hanya suatu biopsi hati, bagaimanapun, dapat menegakkan suatu diagnose pasti dan menentukan kekerasan dari kodisinya.

Kesulitan-kesulitan dalam Evaluasi NAFLD dan NASH

Untuk membuat diagnose dari NAFLD atau NASH, dokter harus sepenuhnya mempertimbangkan kemungkinan peran dari alkohol dalam penyakit hati pasien. Pertimbangan ini memerlukan wawancara detil dari pasien. Pasien juga harus jujur melaporkan penggunaan alkohol kepada dokter. Sayangnya, ini tidak selalu demikian. Lebih-lebih lagi, jumlah alkohol yang diperlukan untuk menyebabkan penyakit hati diperdebatkan. Faktanya, jumlahnya bervariasi dari satu studi ke studi lainnya dan dari satu negara ke negara lainnya, dan juga sangat bervariasi menurut angka-angka individu pada pemrosesan alkohol (metabolisme).
Studi-studi telah menunjukan dengan meyakinkan bahwa NASH berhubungan dengan peningkatan enzim-enzim hati (transaminase). Kepentingan dari peningkatan-peningkatan ini, bagaimanapun, dapat sedikit banyaknya ditaksir terlalu tinggi karena oleh apa yang ditunjuk dalam statistik sebagai suatu inclusion bias. Itu adalah, dalam kebanyakan studi-studi dan juga kebanyakan praktik klinis, hanya pasien-pasien dengan peningkatan transaminase-transaminase menetap yang dipilih untuk biopsi-biopsi hati.
Beberapa studi, bagaimanapun, memasukkan pasien-pasien untuk biopsi hati berdasarkan pada kriteria-kriteria lain dari pada peningkatan enzim-enzim hati. Studi-studi ini menunjukan bahwa NASH dapat hadir pada suatu biopsi hati pada individu dengan tes-tes hati normal dalam kasus-kasus NASH sampai dengan 30%. Lebih jauh, derajat kerusakan hati pada NASH tidak berhubungan dengan (berkorelasi dengan) tingkatan dari enzim-enzim hati. (HCV kronis adaah situasi lainnya dimana tingkat-tingkat enzim hati tidak berkorelasi dengan beratnya penyakit.) Lebih dari itu, suatu fatty liver sendirian dapat memproduksi peningkatan enzim-enzim hati, bahkan peningkatan-peningkatan yang tinggi.
Diantara individu-individu sehat, tingkat-tingkat enzim hati lebih tinggi secara signifikan pada orang-orang dengan suatu BMI lebih besar dari 23kg/m2 dibandingkan dengan yang mempunyai suatu BMI lebih kecil dari 23kg/m2. Perbedaan ini menyarankan bahwa limit atas dari normal untuk enzim-enzim hati harus disesuaikan menurut BMI.
Semua faktor-faktor dipertimbangkan, NASH secara pasti tidak dapat didiagnosis hanya berdasarkan pada penemuan dari enzim-enzim hati abnormal dan tanda-tanda dari fatty liver pada ultrasound. Lebih jauh, pengeluaran pasien-pasien dari biopsi hati berdasarkan enzim-enzim hati normal akan tanpa kecuali mengeluarkan kasus-kasus berpotensi dari NASH.

 

Petunjuk-Petunjuk Diagnostik untuk NASH Berat

Identifikasi awal dari luka parut yang berat dari hati, atau sirosis, pada pasien-pasien NASH adalah penting secara klinis karena informasi prognostik (hasil) yang dibawanya. Fakta ini sudah menjurus ke beberapa studi-studi berusaha untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang memprediksikan luka parut hati yang berat pada pasien-pasien dengan NASH dan/atau obesitas. Studi-studi ini menemukan bahwa pasien-pasien yang berisiko untuk luka parut yang berat paling sering yang berumur 50 atau lebih tua, obesitas yang signifikan (BMI lebih besar dari 30 kg/m2), dan mempunyai DM2. Juga, mereka seringkali menunjukan suatu peningkatan pada enzim-enzim hati (AST lebih besar dari ALT) walaupun tidak ada kehadiran penggunaan alkohol.
Seperti telah disinggung, beberapa endapan zat besi didalam hati (zat besi yang dimuat berlebihan) mungkin dihubungkan dengan NAFLD atau NASH. Ini kelihatannya lebih umum pada tingkat luka parut yang berat dan takterbalikan/irreversible (sirosis). Tes untuk penanda-penanda (markers) serum zat besi, bagaimanapun, ternyata tidak berguna dalam memprediksi tingkat apa saja dari luka parut hati/liver scarring (fibrosis). Lebih-lebih lagi, peran memprediksi dari penanda genetik/genetic markers (HFE mutations) dari hemochromatosis (kelebihan muatan zat besi yang diwariskan) kelihatannya diragukan.

Biopsi Hati Menunjukan Apa dan Kapan Diperlukan ?

Dalam rangka mendiagnose NASH dengan ketelitian dan memberikan ciri keparahannya, masih belum ada penggantinya untuk melaksanakan suatu biopsi hati. Sampai saat ini, bagaimanapun, tidak ada konsensus untuk suatu definisi mikroskopik yang tepat (pathological) dari NASH atau untuk suatu sistim untuk menilai keparahannya.
Deskripsi awal mendefinisikan NASH, seperti yang disarankan oleh namanya, sebagai perkumpulan dari suatu fatty liver dan peradangan, tidak perduli dengan kehadiran yang berhubungan dengan abnormalitas hati. Abnormalitas-abnormalitas demikian dapat termasuk sel-sel hati yang rusak (hepatocellular necrosis), luka parut (scarring) pada area-area berbeda dari hati (sinusoidal atau portal fibrosis), protein-protein abnormal (Mallory bodies) yang mengendap didalam sel-sel hati, diperkirakan karena peroksidasi (peroxidation), dan gula-gula kompleks yang mengendap didalam nucleus dari sel-sel hati (glycogenated nuclei, sering terlihat pada diabetes).
Jadi, studi-studi awal pada NASH memasukkan pasien-pasien dengan kriteria sederhana (hanya fatty liver dan peradangan) untuk diagnose-diagnose. Kemudian, direkomendasikan bahwa suatu fatty liver dengan peradangan sendiri (steatohepatitis) adalah tidak spesifik dan bahwa beberapa tingkat kematian sel hati (steatonecrosis) diperlukan untuk mendiagnose NASH. Idenya adalah bahwa hanya suatu fatty liver dengan didampingi peradangan bersama dengan kematian sel hati mewakili penyakit yang signifikan, berdasarkan pada penemuan-penemuan biokimia dan potensi untuk membentuk sirosis.
Dengan ketidakpastian-ketidakpastian ini terhadap apakah itu adalah atau bukan NASH, spesialis-spesialis dibidang ini sekarang menyarankan untuk menggunakan suatu pendekatan yang lebih deskriptif. Kecenderungannya adalah sekarang menggunakan suatu kriteria sederhana (fatty liver) untuk melaksanakan diagnose dari NAFLD, dan kemudian menilai beratnya penyakit menurut peradangan, pembinasaan dari sel-sel hati, scarring, dan protein-protein hati yang abnormal.
Meski demikian, spesialis-spesialis tidak sepakat kapan suatu biopsi hati harus dilaksanakan. Karena, seperti yang akan dibahas dibawah, tidak ada perawatan spesifik yang tersedia untuk NAFLD atau NASH, maka hasil dari suatu biopsi hati tidak berdampak pada perawatan pasien. Dengan kata-kata lain, jika seseorang gemuk (obesitas) dan/atau diabetik (kencing manis), dia akan dianjurkan untuk mengurangi berat badannya dengan diet dan latihan-latihan (olahraga), tidak perduli pada hasil dari biopsi.
Pada sisi lain, mungkin penting untuk mengetahui apakah suatu individu menderita NASH yang berat, terutama jika dia muda usianya. NASH yang berat akan mengindikasikan bahwa risikonya tinggi untuk mengembangkan sirosis dikemudian hari. Oleh karenanya, suatu biopsi hati dapat menyediakan informasi penting tentang hasilnya (prognosis). Itu juga dapat mengeluarkan dari kemungkinan kehadiran dari penyakit-penyakit hati lainnya. Dalam protokol-protokol penelitian, suatu biopsi hati mungkin diperlukan untuk mengkwalifikasikan seorang pasien untuk investigasi obat-obatan terlarang (drug). Jika tidak, keputusan apakah membiopsi hati atau tidak untuk mendiagnosis NASH pada praktik klinis harus dibuat berdasarkan pada basis kasus per kasus.

Perawatan NAFLD dan NASH

Ketika sejarah klinis alamiah dan proses-proses yang terlibat pada perkembangan dari NAFLD mulai pelan-pelan terbuka seluk beluknya, tidak ada satupun perawatan yang benar-benar efektif yang ditemukan sampai saat ini. Bagaimanapun, pengertian umum mendikte bahwa kehilangan berat badan, jika kelebihan berat, dan mengoreksi peningkatan kolesterol, triglycerides, dan gula darah akan menguntungkan pada NAFLD.
Namun sangat sedikit data yang ada dari efek-efek dari pengurangan berat badan dan latihan pada kemajuan dari penyakit fatty liver. Suatu studi retrospektif menunjukan bahwa pada individu-individu gemuk (obesitas) dengan peningkatan awal transaminase-transaminase, penambahan berat badan menjurus ke peningkatan yang lebih jauh dari enzim-enzim hati. Dalam perbandingan, suatu kehilangan berat dari 10% menjurus ke pengurangan signifikan pada enzim-enzim dan bahkan ke transaminase-transaminase normal pada beberapa pasien-pasien. Pengurangan enzim terjadi pada angka 8% per 1% kehilangan berat badan.
Dalam studi-studi pada pasien-pasien yang menjalani operasi-operasi pengecilan perut (gastric) untuk obesitas tidak wajar, kehilangan berat yang banyak sekali (substantial) diiringi oleh suatu pengurangan yang diberi tanda pada transaminase-tranaminase dan suatu kemunduran (regression) dari fatty liver. Bagaimanapun, kehilangan berat yang cepat (rapid) dalm situasi ini dapat juga mempengaruhi (induce) kejadian dari fatty liver dengan peradangan hati. Mungkin peradangan cytokines dan lemak yang memproduksi fatty liver dan peradangan datang dari lemak tubuh (adipose tissue), terutama sisanya dari lemak perut.
Ada sedikit data yang dipublikasikan tentang penggunan dari agen-agen yang menurunkan glukosa (hypoglycemic) atau agen-agen yang menurunkan lipid pada perawatan NASH. Troglitazone (Rezulin) adalah suatu senyawa PPARg (peroxisome proliferator activating receptor gamma) yang, seperti diindikasikan diatas, meningkatkan efek-efek insulin. FDA (Food and Drug Administration), bagaimanapun, menarik obat ini dari pasar karena menyebabkan kasus-kasus dari luka hati yang berat (hepatotoxicity). Sebelum obat ditarik, bagaimanapun, suatu percobaan yang kecil dari troglitazone pada pasien-pasien dengan NASH dilaksanakan selama 6 bulan. Studi menunjukan suatu pengurangan signifikan pada transaminase-transaminase, namun hanya perbaikan yang sedang pada keparahan mikroskopik (histological) pada biopsi-biopsi hati.
Troglitazone, seperti juga obat-obatan lain pada kelasnya (thiazolidinediones), meningkatkan kepekaan insulin dan mungkin mengurangi peradangan dan luka parut (scarring) didalam hati. Suatu percobaan singkat dengan gemfibrozil (Lopid), suatu obat yang menurunkan lemak-lemak darah (antilipidemic agent), menunjukan beberapa efek-efek positif. Dia menurunkan transaminase-transaminase dan serum triglycerides, namun biopsi-biopsi hati yang dilanjuti tidak dilaksanakan. Suatu percobaan satu tahun dari clofibrate (Atromid-S), obat lain yang menurunkan lemak-lemak darah, bagaimanapun, tidak mempunyai efek positif apapun juga. Metformin (Glucophage), adalah suatu agen peningkatan insulin (sensitizing) digunakan secara ekstensif untuk merawat DM2. Obat ini dipelajari dalam kelompok kecil dari pasien-pasien NASH dan menunjukan efek-efek yang menguntungkan pada transaminase-transaminase dan mengurangi infiltrasi lemak (fatty infiltration) didalam hati. Suatu percobaan yang besar sedang berlangsung. Data terbaru juga menyarankan bahwa menurunkan kolesterol dan triglycerides menggunakan obat-obatan seperti statins membantu mengurangi fatty liver.
Dalam satu percobaan yang dipublikasikan, suatu kursus satu tahun dari ursodiol (Actigall, Urso) pada pasien-pasien dengan NASH mengurangi transaminase-transaminase dan memperbaiki biopsi-biopsi hati. Cara kerja molekul asam empedu (bile acid molecule) ini tetap tidak jelas, tapi mungkin melibatkan efek-efek pada sistim kekebalan (immune system) yang mengurangi peradangan. Tetapi data terbaru tidak dapat mengkonfirmasi kemanjuran dari Actigall dalam merawat fatty liver.
Mengingat bahwa berbagai proses terlibat dalam menyebabkan NASH, mungkin saja bahwa banyak kelas-kelas yang berbeda dari obat-obatan, seperti juga kehilangan berat, akan mempunyai efek-efek yang bermanfaat. Obat-obatan yang dapat diterima termasuk:

• Agen-agen pembuat kepekaan insulin, seperti dua yang baru thiazolidinediones, pioglitazone (Actos) dan rosiglitazone (Avandia), dan metformin (Glucophage)
• Obat-obatan yang menurunkan lemak-lemak (lipids) seperti obat-obat statin dan Lopid
• Obat-obat yang memperbaiki aliran darah, seperti pentoxifylline (Trental)

Kiranya, kehilangan berat melalui latihan dan modifikasi diet bersama dengan agen-agen pembuat kepekaan insulin akan membantu membalikan infiltrasi lemak dari hati. Terapi-terapi lainnya mungkin bermanfaat dalam melambatkan proses-proses peradangan dan scarring. Suatu kombinasi dari terapi-terapi akan mungkin menjadi yang paling bermanfaat.

Masa Depan NAFLD dan NASH

NAFLD mungkin adalah ketidaknormalan hati tunggal yang paling umum di Amerika. Itu kelihatannya dihubungkan langsung pada epidemi obesitas yang meningkat pada dewasa dan juga pada anak-anak. Jadi, dalam satu arti, NAFLD adalah suatu penyakit hati yang ditimbulkan sendiri (self-inflicted), sangat banyak menyerupai penyakit hati alkoholik (alcoholic liver disease). Tetapi hanya bagian kecil (minority) dari pasien-pasien yang gemuk atau diabetic akan mengembangkan penyakit hati berat dan ini kemungkin besar ditentukan secara genetik. Sebagai tambahan, bukti-bukti yang meningkat menyarankan bahwa kegemukan dan diabetes dapat memperburuk penyakit hati alkoholik dan penyakit hati yang disebabkan HCV.
Karena sebab-sebab ini, peneliti-peneliti ilmu pengetahuan dasar, spesialis-spesialis hati (hepatologists), ahli-ahli gizi, dan spesialis-spesialis hormone (endocrinologists) menggabungkan usaha-usaha mereka untuk memahami lebih baik dan mengetahui proses ini yang telah diakui untuk hanya 30 tahun yang lalu.
Penelitian kedalam genetik dari proses ini akan mengungkapkan jalan-jalan kecil yang menjurus ke penyakit berat dan membantu untuk mengenali pasien-pasien yang paling berisiko. Penelitian klinis akan membantu kita memahami sejarah klinis alamiah dari proses ini dan mudah-mudahan mengidentifikasi ramalan-ramalan dari hasil. Penelitian ilmu pengetahuan dasar akan ditujukan pada pengertian bagaimana penyakit timbul dan proses-proses yang terlibat. Pengetahuan ini kemudian dapat menjurus kepada perkembangan dari perawatan-perawatan spesifik. Sekarang ini, percobaan-percobaan kecil sedang berlansung yang melibatkan agen-agen pembuat kepekaan insulin, seperti metformin (Glucophage), rosiglitazone (Avandia), dan pioglitazone (Actos). Perawatan-perawatan lainnya dengan efek-efek anti-oxidant mungkin membuktikan faedahnya.
Pada dasarnya, bagaimanapun, bahwa perawatan tunggal paling efektif untuk orang-orang kegemukan denga NASH adalah sangat sederhana yaitu menghilangkan berat melalui diet dan latihan. Sayangnya, ini adalah tugas yang tidak mudah dalam masyarakat kita sekarang, yang didominasi oleh gaya hidup menetap dan diet-diet yang tinggi kalori, tinggi karbohidrat, tinggi lemak. Dengan usaha besar, bagaimanapun, pengurangan berat dapat dicapai. Lebih jauh, dalam pandangan dari peran yang mungkin sekali dari infiltrasi lemak pada penyakit-penyakit hati lainnya, pengurangan berat mungkin ditambahkan pada perawatan dari penyakit-penyakit hati lainnya ini, seperti terapi anti virus (anti-viral therapy) untuk HCV. Akhirnya, NASH mungkin dapat secara meluas dicegah dan dieliminasi dengan mempromosikan kebiasaan-kebiasaan makan yang sehat dan gaya hidup yang aktif pada anak-anak, dimana semuanya dimulai.